Tip 2 diyabet tedavisinde sıkça kullanılan GLP-1 reseptör agonistleri, örneğin Ozempic, milyonlarca hasta tarafından tercih ediliyor. Ancak Stanford Medicine ve uluslararası araştırmacıların yürüttüğü yeni bir çalışma, bu ilaçların bazı hastalarda genetik farklılıklardan dolayı beklenen etkiyi göstermeyebileceğini ortaya koydu. Bu bulgu, diyabet tedavisinde kişiye özel yaklaşımların önemini bir kez daha vurguluyor.
Araştırmada, hastaların yaklaşık yüzde 10’unun GLP-1 direnci ile bağlantılı genetik varyantları taşıdığı belirlendi. GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) hormonu, yemek sonrası kan şekeri seviyesinin düzenlenmesine yardımcı olur ancak bu genetik varyantları taşıyan bireylerde, hormon üretimi yüksek olmasına rağmen etkisi zayıf kalıyor. Yani vücut, bu önemli hormonu kullanmakta zorlanıyor ve bu durum ilacın etkisini azaltıyor.
Çalışma, kan şekeri kontrolü üzerinde yoğunlaşırken, kilo kaybı üzerindeki etkiler hakkında kesin sonuçlara ulaşılmadı. Ozempic ve Wegovy gibi ilaçlar, obezite tedavisinde diyabet durumuna göre daha yüksek dozlarda kullanılıyor. Bu sebeple, genetik faktörlerin kilo kaybı üzerindeki etkisinin anlaşılması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğu vurgulanıyor. Araştırma, 10 yıl boyunca insan ve fareler üzerinde deneyler ile diyabet ilaçları klinik verilerinin analizini bir araya getirdi.
Stanford’dan Anna Gloyn, GLP-1 direnci olan katılımcıların altı ay sonra kan şekeri seviyelerini düşürmede daha başarısız olduğunu, bu nedenle tedavi planlarının erken aşamalarda değiştirilmesinin gerekebileceğini belirtti. Bu tür genetik bilgilerin önceden bilinmesi, hastaları en etkili tedavilere daha hızlı yönlendirmek ve diyabet bakımını kişiselleştirmek için kritik öneme sahip. İsviçre ETH Zurich’ten Markus Stoffel ve diğer araştırmacılar da çalışmanın önemli katılımcıları arasında yer alıyor.
Araştırmacılar, genetik varyantların nasıl GLP-1 direncine yol açtığını anlamaya çalıştı. Bu varyantlar, PAM (peptidyl-glycine alfa-amidating monooxygenase) adlı özel bir enzimin aktivitesini düşürüyor. PAM enzimi, GLP-1 dahil birçok hormonun işlevini artıran bir kimyasal işlem olan amidasyonu sağlıyor. PAM olmadan bu hormonların etkisi zayıflıyor, çünkü amidasyon hormonların etkinliğini ve yarı ömrünü uzatıyor. Bu yüzden PAM enzimindeki sorunların geniş çapta biyolojik etkileri olabiliyor.
İlginç bir şekilde, araştırmada PAM varyantı taşıyan bireylerin GLP-1 seviyelerinin normalden yüksek olduğu tespit edildi. Araştırmacılar burada şaşırdı çünkü amidasyon eksikliğinin GLP-1 seviyelerini düşüreceği tahmin ediliyordu. Ancak yüksek seviyelere rağmen hastalarda GLP-1 hormonunun kan şekeri üzerindeki etkisi azaldığı gözlendi. Bu da direkt bir direnç mekanizmasının varlığını gösterdi.
Bulguların doğruluğunu test etmek için laboratuvarda PAM geni olmayan fareler kullanıldı. Bu farelerde de benzer şekilde yüksek GLP-1 seviyeleri ve düşen hormon fonksiyonları görüldü. Farelerde mide boşalmasının hızlandığı ve GLP-1 reseptör agonistleri tedavisine yanıtın zayıf kaldığı belirlendi. Ayrıca, farelerin pankreas ve sindirim sistemindeki GLP-1 tepkileri azaldı ancak GLP-1 reseptör sayısında değişiklik olmadı. Bu durum, direncin hormonun reseptöre bağlanmasından değil, sonraki biyokimyasal süreçlerden kaynaklandığını düşündürüyor.
Araştırma ekibi, genetik varyantların gerçek dünyadaki tedavi etkilerini de inceledi. Üç farklı klinik çalışmaya dahil edilen 1.119 hasta arasında, PAM varyantı taşıyanların GLP-1 agonistlerine daha az yanıt verdiği ortaya çıktı. Altı ay sonunda, varyantsız hastaların yüzde 25’i hedeflenen kan şekeri düzeylerine ulaşırken, p.S539W varyantını taşıyanlarda bu oran yüzde 11,5’e kadar düştü. Bu durum, genetik faktörlerin tedavi başarısını ciddi şekilde etkileyebileceğini gösterdi. Diğer yandan, bu varyantların sulfonilüre, metformin veya DPP-4 inhibitörlerine yanıtı değiştirmediği saptandı.
Araştırmacılar kilo kaybı üzerindeki genetik etkiler konusunda henüz net ifadeler kullanmaktan kaçınıyor. Sadece iki klinik çalışmanın kilo verisi olduğu ve mevcut bulguların sınırlı olduğu belirtiliyor. Daha ileri genetik analizler, GLP-1 bazlı ilaçlara karşı yanıt vermeyen hastaların belirlenmesine yardımcı olabilir. Böylece kişiye özel tedaviler geliştirilmesi yönünde önemli adımlar atılabilir.
Çalışmanın liderleri, GLP-1 direncinin altında yatan mekanizmanın tıpkı insülin direncindeki gibi karmaşık olduğunu ve tam olarak çözülemediğini ifade ediyor. Buna rağmen, insülin direncinde olduğu gibi GLP-1 direncini aşacak ilaçların geliştirilme potansiyeli umut veriyor. Uzun etkili GLP-1 ilaçların direnç üzerinde daha başarılı olduğu gözlemi, gelecekteki tedavi yaklaşımlarına ışık tutuyor.
Bu kapsamlı çalışma, dünyadan birçok önde gelen üniversitenin ortak katkısıyla gerçekleşti ve diyabet tedavisinde genetik temelli kişiselleştirilmiş sağlık uygulamalarının kapısını aralamış oldu.
📎 Kaynak: sciencedaily.com
